Ведзижева Элина Руслановна

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С РАССТРОЙСТВАМИ ЖИРОВОГО ОБМЕНА Жировая ткань является важнейшим диффузным эндокринным органом в организме человека, который оказывает влияние на гомеостаз глюкозы, выработку стероидных гормонов, иммунную систему, гемопоэз и репродуктивную функцию [12,28]. В настоящее время ожирение является серьезной проблемой здравоохранения во всех странах из-за все большего его распространения и развития существенных последствий для здоровья людей, связанных с высокой заболеваемостью и смертностью. За последние три десятилетия во всем мире распространенность ожирения увеличилась почти в 2 раза. По данным ВОЗ, избыточным весом в современном мире страдают примерно 1,5 миллиарда взрослого населения [22]. Согласно данным отечественных исследований около 50 % населения России имеет избыточную массу тела, а 30 % – ожирение [1,3]. Основным признаком ожирения является избыток жировой ткани: у мужчин более 20% от общей массы тела, у женщин более 30%, при ИМТ более 25 кг/м2 [68]. По данным эпидемиологических исследований, женщины страдают нарушением жирового обмена чаще, чем мужчины. Так, избыточную массу тела имеют 30-60% женщин репродуктивного возраста, 25-27% страдают ожирением [2]. По данным ВОЗ, к 2025 году ожидается увеличение частоты ожирения среди женского населения до 50% [37]. Ожирение является многофакторным хроническим заболеванием, возникающим вследствие дисбаланса между энергией, получаемой из пищи и затраченной энергией. Развитию этого дисбаланса способствуют сложные взаимодействия между неправильным пищевым поведением человека, снижением физической активности и генетической предрасположенностью [10]. Избыточная энергия запасается в жировых клетках, что приводит к развитию дисфункции жировой ткани и другим патологическим последствиям ожирения, таким как сахарный диабет, сердечно-сосудистые, онкологические и неврологические заболевания [5]. Кроме того, ожирение является важнейшим фактором риска развития нарушений репродуктивной функции у женщин. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось регулируется многочисленными эндогенными механизмами и факторами окружающей среды [62]. В крупных эпидемиологических и экспериментальных исследованиях показано, что наличие ожирение или избыточной массы тела у детей увеличивает риск раннего полового развития, что приводит к увеличению частоты бесплодия, формированию поликистозных яичников, овуляторным расстройствам и гипогонадизму [49]. Тем не менее, несмотря на интенсивные исследования в этой области, молекулярные механизмы, опосредующие связь между ожирением и расстройствами репродуктивной функции, остаются окончательно не изученными [35]. Жировая ткань как эндокринный орган. Участие жировой ткани в осуществлении репродуктивной функции В жировой ткани вырабатывается большое количество разнообразных пептидных продуктов. Некоторые из них синтезируются в адипоцитах, тогда как другие – в стромальных клетках жировой ткани или в макрофагах, которые мигрируют в жировую ткань при ожирении [26]. В совокупности эти продукты называют адипокинами или адипоцитокинами, несмотря на то, что не все они являются классическими цитокинами [32]. Некоторые адипокины, например, лептин, попадают в системный кровоток (и оказывают системные эффекты), в то время как другие, такие как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) и ингибитор активатора плазминогена (PAI-1), локализуются в жировой ткани и функционируют как паракринные или аутокринные регуляторы [14]. Особую роль в осуществлении регуляции репродуктивной функции играют лептин, адипонектин, резистин и TNF-а [45]. Лептин (от греческого слова "Leptos" - мясо) является 16 кДа, негликозилированным пептидом из 146 аминокислот [19]. Он кодируется геном ob, который экспрессируется в жировой ткани, а также, в меньшей степени, в гипоталамусе, гипофизе, плаценте, эпителии желудка, молочных и половых желез [12]. Лептин участвует в регуляции потребления пищи, расхода энергии, запасания жировой ткани и модулирует внутриклеточную передачу сигналов при стимуляции рецепторов инсулина [48]. Одной из наиболее важных функций лептина является защита периферических тканей от эктопического накопления липидов [43]. По мнению некоторых авторов, лептин оказывает антистеатогенное действие и подобно инсулину, регулирующему гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкотоксичности, регулирует гомеостаз жирных кислот, предохраняя от возникновения липотоксикоза [11]. Влияние лептина на развитие инсулинрезистентности было выявлено путем изучения метаболических показателей при лептиндефицитных синдромах, которые сопровождаются гиперфагией, ожирением, избытком кортизола и сахарным диабетом 2-ого типа. Показано, что введение экзогенного лептина способствует нормализации метаболических показателей независимо от динамики массы тела, что свидетельствует о воздействии лептина на показатели инсулинемии и инсулинрезистентности [41,42]. Кроме того, выявлено, что лептин взаимодействует с различными нейропептидами в центральной нервной системе. Он подавляет синтез и секрецию орексигенного нейропептида Y в нейронах дугообразного ядра путем воздействия на центр насыщения в вентральном медиальном ядре гипоталамуса, где подавляет синтез другого орексигенного Agouti-подобного пептида [33]. В то же время, лептин снижает экспрессию эндоканнабиноидов, которые приводят к повышению аппетита, а также стимулирует нейроны, экспрессирующие альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, который подавляет аппетит и потребление пищи [24,56]. Эффекты лептина на репродуктивную ось были впервые изучены на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. В исследовании, проведенном Jr.J. Donato и R.M. Cravo (2011) [24], было продемонстрировано, что экзогенное введение лептина индуцирует половое созревание, развитие гонад, нормализует секрецию гонадотропинов и восстанавливает фертильность. У женщин с дефицитом лептина его экзогенное введение также приводит к увеличению концентраций гонадотропинов и эстрадиола (E2). Авторами показано, что секреция лютеинизирующего гормона (ЛГ) зависит от уровня лептина и снижается при длительном голодании [24]. У женщин с гипоталамической формой аменореи в условиях отрицательного энергетического баланса, лечение лептином приводит к увеличению частоты пиков и средней концентрации ЛГ, увеличению объема яичников, количества доминантных фолликулов и концентрации Е2 [27,39]. В периферических тканях лептин экспрессируется в клетках теки, гранулезы, маточной трубы и эндометрия [15,21]. Также было показано, что лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) на стероидогенез в тканях яичника и созревание ооцитов [45]. Адипонектин является белком, состоящим из 244 аминокислот и синтезируется исключительно в адипоцитах жировой ткани [57]. Адипонектин является продуктом транскрипции гена apM1 и циркулирует в плазме крови в виде тримера или олигомера [12]. На периферическом уровне адипонектин воздействует на три вида рецепторов - AdipoR1, AdipoR2 и t-кадгерин. В отличие от других адипокинов, секреция которых увеличивается пропорционально увеличению массы жировой ткани, его уровень при ожирении ниже, чем у людей с нормальной массой тела. Выявлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует возникновению инсулинрезистентности. В исследовании, проведенном E. Budak и M. Fernandez Sanchez (2006) [12] продемонстрировано, что адипонектин способствует снижению резистентности к инсулину, стимулируя фосфорилирование тирозина рецептора инсулина. Адипонектин также снижает поступление жирных кислот в печень и стимулирует их окисление путем активации протеинкиназы, что способствует снижению продукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов [73]. В крупном проспективном исследовании было выявлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови является сильным и независимым предиктором развития сахарного диабета 2 типа [34]. Кроме того, считается, что высокая концентрация адипонектина снижает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и частоту инфаркта миокарда, ускоряя процесс регенерации эндотелия [64]. Как и другие адипокины, адипонектин участвует в регуляции сосудистого тонуса и артериального давления. Он вызывает эндотелий-зависимую вазодилатацию посредством влияния на калиевые каналы. Одним из наиболее хорошо изученных эффектов адипонектина является увеличение синтеза оксида азота [54]. Кроме того, адипонектин обладает антиатерогенным и противовоспалительным действием, что обусловливает его кардиопротективные свойства [14]. Адипонектин регулирует выработку гормонов и экспрессию генов в соматотрофах и гонадотрофах гипофиза, ингибируя секрецию ЛГ, но не оказывает влияния на концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [25]. В ряде исследований показано, что на периферическом уровне рецепторы адипонектина экспрессируются клетками теки и гранулезы, что приводит к увеличению ИФР-1 зависимого синтеза прогестерона и Е2 [16]. Синергизм адипонектина с инсулином или ИФР-1 в клетках теки обусловлен его способностью увеличивать чувствительность тканей к инсулину. Учитывая, что при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) в большинстве случаев наблюдаются сочетание избыточного веса или ожирения с ановуляцией, в нескольких исследованиях изучалось изменение плазменной концентрации адипонектина при этом заболевании. Мета-анализ этих исследований продемонстрировал, что при СПКЯ наблюдается статистически значимое снижение концентрации адипонектина в плазме крови [74]. Выявлено, что концентрации адипонектина были связаны с чувствительностью к инсулину; выраженная инсулинрезистентность у пациенток ассоциирована с более низкими концентрациями адипонектина. Кроме того, у женщин с СПКЯ, концентрации адипонектина отрицательно коррелируют с концентрациями тестостерона, холестерина, триглицеридов, глюкозы и диастолическим артериальным давлением [7,38]. TNF-α продуцируется многими типами клеток, включая макрофаги, лимфоциты и адипоциты [75]. Макрофаги, число которых увеличивается при